สาธารณรัฐมาซิโดเนียเป็นประเทศที่ไม่มีทางออกทะเล และเคยรวมอยู่ในสหพันธ์สาธารณรัฐสังคมนิยมยูโกสลาเวีย (Socialist Federal Republic of Yugoslavia) แต่ประกาศแยกตัวเป็นเอกราชใน ค.ศ. ๑๙๙๑ โดยยูโกสลาเวียไม่ได้ใช้กำลังทัพขัดขวางเหมือนกับการแยกตัวของสาธารณรัฐอื่น ๆ ใน ค.ศ. ๑๙๙๒ มาซิโดเนียสมัครเข้าเป็นสมาชิกองค์การสหประชาชาติ (United Nations)* โดยใช้ชื่อว่าสาธารณรัฐมาซิโดเนียหรือเรียกย่อว่า รอม (Republic of Macedonia - ROM) แต่กรีซคัดค้านด้วยข้ออ้างว่าชื่อดังกล่าวมีนัยถึงการอ้างสิทธิที่ครอบคลุมไปถึงดินแดนมาซิโดเนียส่วนที่อยู่ในกรีซ คณะมนตรีความมั่นคงแห่งสหประชาชาติจึงมีมติข้อที่ ๘๑๗ (๑๙๙๓) ให้ใช้ชื่อ "สาธารณรัฐมาซิโดเนียอดีตยูโกสลาเวีย" (Former Yugoslav Republic of Macedonia - FYROM) ในการกล่าวถึงมาซิโดเนียในสหประชาชาติจนกว่าประเทศทั้งสองจะตกลงกันได้มาซิโดเนียเป็นประเทศสมาชิกสหประชาชาติลำดับที่ ๑๘๑ เมื่อวันที่ ๘ เมษายน ค.ศ. ๑๙๙๓
สาธารณรัฐมาซิโดเนียตั้งอยู่ในใจกลางทางตอนใต้ของคาบสมุทรบอลข่านด้านทิศตะวันออกเฉียงใต้ของทวีปยุโรป ทิศเหนือติดต่อกับเซอร์เบีย (Serbia) และมอนเตเนโกร (Montenegro) ทิศตะวันตกติดต่อกับแอลเบเนีย (Albania) ทิศตะวันออกติดต่อกับบัลแกเรีย (Bulgaria) และทิศใต้ติดต่อกับกรีซ (Greece) มีขนาดพื้นที่ ๒๕,๗๑๓ ตารางกิโลเมตร ลักษณะภูมิประเทศเป็นเทือกเขาและเนินเขาและมีที่ดินไม่มากนักสำหรับการเกษตร มีภูเขาซึ่งสูงกว่า ๒,๐๐๐ เมตรเหนือระดับทะเลปานกลางกว่า ๑๕ ลูก มีทะเลสาบตามธรรมชาติและทะเลสาบที่สร้างขึ้นมากกว่า ๕๐ แห่งจนมาซิโดเนียได้สมญาว่าเป็นดินแดนแห่งทะเลสาบและภูเขา ทะเลสาบสำคัญคือ ทะเลสาบโอครีด (Ohrid) และเปรสปา (Prespa) ลักษณะภูมิอากาศเป็นแบบภาคพื้นทวีปซึ่งฤดูร้อนอากาศอบอุ่น และฤดูหนาวอากาศเย็นและมีหิมะ
มาซิโดเนียได้ชื่อว่าเป็นประเทศที่ยากจนประเทศหนึ่งของยุโรป มีประชากรจำนวน ๒,๐๖๑,๓๑๕ คน (ค.ศ. ๒๐๐๘) ร้อยละ ๖๔.๒ เป็นเชื้อชาติมาซิโดเนียร้อยละ ๒๕.๒ เป็นแอลเบเนีย ร้อยละ ๓.๙ เป็นเติร์กและที่เหลือเป็นเชื้อชาติอื่น ๆ ประชากรร้อยละ ๖๔.๗ นับถือศาสนานิกายมาซิโดเนียออทอดอกซ์ (Macedonian Orthodox) ศาสนาอิสลามร้อยละ ๓๓.๓ และอื่น ๆ อีกร้อยละ ๒ ภาษามาซิโดเนียเป็นภาษาราชการแต่ในรัฐสภาและองค์การระดับชาติต่าง ๆ ก็ให้ใช้ภาษาแอลเบเนียเป็นภาษาราชการด้วย
กรุงสโกเปีย (Skopie) เป็นเมืองหลวงและเมืองใหญ่ที่สุดของประเทศ มี ประชากรอยู่อาศัยกว่า ๖๐๐,๐๐๐ คน เมืองสำคัญอื่น ๆ ได้แก่ โอครีดซึ่งมีโบสถ์วิหารที่เก่าแก่และสวยงามทั้งได้ชื่อว่าเป็นหนึ่งของเมืองวัฒนธรรมที่ เก็บสะสมรูปเคารพ (icons) ที่มีชื่อเสียงของโลก บิตอลา (Bitola) และคูมาโนโว (Kumanovo) เป็นเมืองอุตสาหกรรมและการท่องเที่ยว
มาซิโดเนียแต่เดิมเป็นที่อยู่อาศัยของชนเผ่าต่าง ๆ โดยเฉพาะพวกสลาฟใต้และในสมัยโบราณมีดินแดนครอบคลุมพื้นที่ส่วนใหญ่ของกรีซตอนเหนือและบัลแกเรียทางตะวันตกเฉียงใต้ ทำเลที่ตั้งมีความสำคัญทางยุทธศาสตร์เพราะเป็นเสมือนทางแยกที่เชื่อมระหว่างชายฝั่งทะเลเอเดรียติก (Adriatic) และทะเลอีเจียน (Aegean) กับช่องแคบบอสพอรัส (Bosporus)* และ แม่น้ำดานูบ (Danube) พวกพ่อค้าและชนชาติต่าง ๆ ที่มีอำนาจซึ่งมักเดินทางผ่านมาซิโดเนียไปมาระหว่างยุโรปกับเอเชียได้ฝากวัฒนธรรมและความเจริญในรูปแบบต่าง ๆ ไว้ มาซิโดเนียจึงพัฒนาเป็นศูนย์ความเจริญทางประวัติศาสตร์และวัฒนธรรมที่สำคัญแห่งหนึ่งโดยเฉพาะในสมัยที่พระเจ้าอะเล็กซานเดอร์มหาราช (Alexander the Great ๓๓๖-๓๒๓ ปีก่อนคริสต์ศักราช) เป็นกษัตริย์แห่งมาซิโดเนีย ทรงขยายอำนาจและอิทธิพลของราชอาณาจักรมาซิโดเนียเข้าไปในเอเชียไมเนอร์ อียิปต์ เมโสโปเตเมีย (Mesopotemia) เปอร์เซีย และบางส่วนของอินเดีย แต่หลังอะเล็กซานเดอร์สวรรคตมาซิโดเนียก็เริ่มเสื่อมอำนาจและดินแดนถูกแบ่งแยกระหว่างเหล่าแม่ทัพของอะเล็กซานเดอร์ซึ่งนำไปสู่การเกิดสงครามอย่างต่อเนื่องระหว่าง ๓๒๑-๓๐๑ ปีก่อน คริสต์ศักราช ต่อมาใน ๑๖๘ ปีก่อนคริสต์ศักราชก็ถูกโรมเข้ายึดครอง และใน ๑๔๘ ปีก่อนคริสต์ศักราชก็กลายเป็นมณฑลหนึ่งของจักรวรรดิโรมัน
หลังจักรวรรดิโรมันถูกแบ่งเป็น ๒ ส่วนในคริสต์ศตวรรษที่ ๔ คือ จักรวรรดิโรมันตะวันตก และจักรวรรดิโรมันตะวันออกหรือจักรวรรดิไบแซนไทน์ (Byzantine) มาซิโดเนียกลายเป็นดินแดนส่วนหนึ่งของจักรวรรดิไบแซนไทน์ ในระหว่างคริสต์ศตวรรษที่ ๖-๗ พวกสลาฟเริ่มอพยพเข้ามาตั้งถิ่นฐาน และนำไปสู่การทำสงครามแย่งชิงมาซิโดเนียระหว่างพวกเซิร์บ บัลการ์ (Bulgar) และไบแซนไทน์ซึ่งต่างผลัดเปลี่ยนกันยึดครองมาซิโดเนียจนถึงคริสต์ศตวรรษที่ ๑๔ ใน ค.ศ. ๑๓๗๑ มาซิโดเนียถูกผนวกเข้าเป็นส่วนหนึ่งของจักรวรรดิออตโตมัน (Ottoman Empire)* หรือตุรกีซึ่งปกครองจนถึง ค.ศ. ๑๙๑๒ ตลอดช่วงเวลากว่า ๔๐๐ ปีที่ตกอยู่ใต้อำนาจของจักรวรรดิออตโตมัน พลเมืองมาซิโดเนียถูกบังคับให้มีวิถีชีวิตภายใต้กฎระเบียบอันเข้มงวดของพวกเติร์กและต้องเสียภาษีอย่างหนัก พลเมืองจำนวนไม่น้อยที่นับถือศาสนาคริสต์นิกายออร์ทอดอกซ์จึงหันมานับถือศาสนา อิสลาม ในช่วงเวลาไล่เลี่ยกัน ชาวเติร์กที่ตั้งถิ่นฐานในแอลเบเนียและอะนาโตเลีย (Anatolia) ก็เริ่มอพยพเข้ามาอยู่อาศัยในมาซิโดเนีย นอกจากนี้ ในปลายคริสต์ศตวรรษที่ ๑๕ พวกยิวที่ถูกขับไล่จากสเปนอันสืบเนื่องจากปัญหาศาสนาและการเมืองได้มาตั้งรกรากและค้าขายแข่งกับพวกกรีซที่ซาลอนิกา (Salonika) เมืองท่าทางตอนใต้เป็นจำนวนมากซึ่งมีส่วนทำให้เมืองซาลอนิกาในเวลาต่อมามีเอกลักษณ์ด้านสถาปัตยกรรมและศิลปะของยิวที่ แตกต่างจากเมืองอื่น ๆ ของมาซิโดเนีย
การตกอยู่ใต้การปกครองอันเข้มงวดของออตโตมันทำให้มาซิโดเนียเป็นดินแดนสุดท้ายในคาบสมุทรบอลข่านที่เคลื่อนไหวเพื่อเอกราช แนวความ คิดชาตินิยมและการตื่นตัวทางการเมืองของปัญญาชนเริ่มก่อตัวขึ้นในกลางคริสต์ศตวรรษที่ ๑๙ เมื่อมาซิโดเนียถูกดึงเข้าไปเกี่ยวข้องกับปัญหาในกรีซจากการแยกวัดกรีกให้เป็นอิสระจากการควบคุมของเขตอัครบิดรแห่งคอนสแตนติโนเปิล (Patriarchate of Constantinople) ซึ่งอยู่ใต้อิทธิพลของรัฐบาลออตโตมัน และการก่อกบฏของทหารกรีซต่อพระเจ้าออทโทที่ ๑ (Otto I)* แห่งบาวาเรีย (Bavaria)* ปัญหาการเมืองภายในกรีซทำให้ปัญญาชนมาซิโดเนียที่สนับสนุนการเคลื่อนไหวทางการเมืองดังกล่าวเริ่มตระหนักถึงสถานภาพของมาซิโดเนียและพยายามรวมตัวกันจัดตั้งขบวนการทางวัฒนธรรมเพื่อปลุกจิตสำนึกของประชาชนแต่ก็ประสบความสำเร็จไม่มากนัก
เมื่อเกิดวิกฤตการณ์ปัญหาตะวันออก (Eastern Question)* ใน ค.ศ. ๑๘๗๕ อันสืบเนื่องจากการกบฏใน บอสเนีย-เฮอร์เซโกวีนา (Bosnia-Herzegovina)* ต่อต้านจักรวรรดิออตโตมัน วิกฤตการณ์ดังกล่าวได้นำไปสู่การเกิดสงครามรัสเซีย-ตุรกี (Russo-Turkish War ค.ศ. ๑๘๗๗-๑๘๗๘)* เพราะรัสเซียซึ่งถือว่าตนเป็นผู้ปกป้องชนเผ่าสลาฟในคาบสมุทรบอลข่านได้เข้าแทรกแซงจนกลายเป็นสงคราม รัสเซียเป็นฝ่ายชนะและร่วมลงนามในสนธิสัญญาซานสเตฟาโน (Treaty of San Stefano)* กับตุรกีเมื่อวันที่ ๓ มีนาคม ค.ศ. ๑๘๗๘ สนธิสัญญาฉบับนี้เปิดโอกาสให้รัสเซียเข้าไปมีอิทธิพลในดินแดนส่วนใหญ่ของคาบสมุทรบอลข่านและมีการจัดตั้งบัลแกเรียเป็นรัฐเอกราชที่มีขนาดใหญ่ซึ่งอาณาเขต ครอบคลุมตั้งแต่ทะเลอีเจียนจนถึงดินแดนของมาซิโดเนียเกือบทั้งหมดยกเว้นซาลอนิกา ประเทศมหาอำนาจอื่น ๆ ต่างต่อต้านสนธิสัญญาฉบับดังกล่าว และเรียกร้องให้มีการประชุมชาติมหาอำนาจในยุโรปเพื่อพิจารณา ทบทวนสนธิสัญญาซานสเตฟาโน เจ้าชายออทโท ฟอน บิสมาร์ค (Otto von Bismarck)* อัครมหาเสนาบดีเยอรมัน จึงโน้มน้าวรัสเซียและประเทศมหาอำนาจยุโรปอื่น ๆ ให้เข้าร่วมการประชุมใหญ่แห่งเบอร์ลิน (Congress of Berlin)* ระหว่างวันที่ ๑๓ มิถุนายนถึง ๑๓ กรกฎาคม ค.ศ. ๑๘๗๘ ผลการประชุมทำให้มีการยกเลิกสนธิสัญญาซานสเตฟาโน และจัดทำสนธิสัญญาฉบับใหม่คือ สนธิสัญญาเบอร์ลิน (Treaty of Berlin) ระหว่างรัสเซียกับตุรกี ตามสนธิสัญญาเบอร์ลิน ค.ศ. ๑๘๗๘ มาซิโดเนียส่วนใหญ่ยกเว้นเมืองเทสซาโลนีกี (Thessaloniki) และคาบสมุทรแคลซิดิซี (Chalcidice) กลับไปอยู่ใต้การปกครองของตุรกีตามเดิม อย่างไรก็ตาม บัลแกเรียก็ต่อต้านข้อตกลงใหม่ที่ประเทศมหาอำนาจร่วมกันกำหนด และยังคงอ้างสิทธิว่าเส้นเขตแดนที่ถูกต้องของตนคือเส้นเขตแดนที่ทำไว้ในสนธิสัญญาซานสเตฟาโน
การต้องกลับไปอยู่ใต้การปกครองของตุรกีอีกครั้งมีส่วนผลักดันให้แนวความคิดชาตินิยม และการจะแยกตัวเป็นเอกราชในหมู่ประชาชนมีบทบาทและอิทธิพลมากขึ้นในสังคมจนนำไปสู่การจัดตั้งขบวนการปฏิวัติของปัญญาชนที่มีชื่อว่า "องค์การปฏิวัติภายในมาซิโดเนีย" (Internal Macedonian Revolutionary Organization IMRO) ใน ค.ศ. ๑๘๙๓ แต่การแตกแยกทางความคิดในองค์การระหว่างกลุ่มที่ต้องการแยกตัวเป็นรัฐเอกราชกับกลุ่มที่ ต้องการแยกตัวและรวมเข้ากับบัลแกเรียทำให้การเคลื่อนไหวต่อสู้ไม่เป็นเอกภาพ ขณะเดียวกันรัฐบาลกรีซ เซอร์เบีย และบัลแกเรียก็เข้าแทรกแซงเพื่อรักษาผลประโยชน์ของตนในมาซิโดเนียและต่างให้การสนับสนุนด้านกำลังอาวุธและการเงินเพื่อโน้มน้าวให้นักปฏิวัติมาซิโดเนียเข้าร่วมกับตน ต่อมาในกลาง ค.ศ. ๑๙๐๓ องค์การปฏิวัติภายในมาซิโดเนียได้ก่อการลุกฮือขึ้นตามเมืองต่าง ๆ ในวันที่ ๒ สิงหาคม ค.ศ. ๑๙๐๓ ซึ่งตรงกับวันนักบุญอิไลอา (Eliah) หรือที่รู้จักกันทั่วไปในชื่ออิลินเดน (Ilinden) แต่กองทัพตรุกีก็สามารถปราบปรามและควบคุมสถานการณ์ไว้ได้ภายในเวลาอันสั้นยกเว้นที่ เมืองครูเชโว (Krushevo) องค์การปฏิวัติที่ปลดปล่อยเมืองครูเชโวได้จึงประกาศจัดตั้งสาธารณรัฐครูเชโวขึ้นและนับเป็นสาธารณรัฐแห่งแรกในคาบสมุทรบอลข่านอย่างไรก็ตาม สาธารณรัฐที่จัดตั้งขึ้นก็มีอำนาจเพียง ๑๐ วันเท่านั้นคือ ระหว่างวันที่ ๒-๑๓ กันยายน ค.ศ. ๑๙๐๓ ในช่วงเวลาดังกล่าว มีการออกแถลงการณ์แห่งสาธารณรัฐ (Manifesto of the Republic) เรียกร้องให้ชาวมาซิโดเนียที่รักชาติรวมตัวกันต่อสู้เพื่อเสรีภาพ แถลงการณ์ฉบับนี้นับเป็นเอกสารการเมืองชิ้นสำคัญชิ้นแรกในคาบสมุทรบอลข่านที่ส่งเสริมระบอบประชาธิปไตย สิทธิมนุษยชน ความเท่าเทียมกันของชนชาติต่าง ๆ และการมีขันติธรรมทางศาสนา นักประวัติศาสตร์มาซิโดเนียในเวลาต่อมาจึงมักกล่าวอ้างว่าการลุกฮือในวันอิลินเดนเป็นการประกาศเอกราชครั้งแรกของมาซิโดเนีย รัฐบาลตุรกีได้ส่งกำลังทัพเข้าปราบปรามอย่างเด็ดขาดและนำครูเชโวกลับมาอยู่ใต้อำนาจอีกครั้งหนึ่ง
เมื่อเกิดสงครามบอลข่าน (Balkan Wars)* ครั้งแรกในเดือนตุลาคม ค.ศ. ๑๙๑๒ ที่สืบเนื่องจากกลุ่มพันธมิตรสันนิบาตบอลข่าน (Balkan League) ประกอบด้วยบัลแกเรีย เซอร์เบีย และกรีซ โดยมีบัลแกเรียเป็นแกนนำก่อสงครามกับตุรกีจนมีชัยชนะ กลุ่มพันธมิตรสันนิบาตบอลข่านตกลงที่จะแบ่งดินแดนมาซิโดเนียระหว่างกัน แต่ปัญหาการแบ่งดินแดนที่ไม่ลงตัวทำให้ บัลแกเรียไม่พอใจและก่อสงครามกับกลุ่มพันธมิตรสันนิบาตบอลข่านและกับมาซิโดเนียและตุรกีซึ่งนำไปสู่การเกิดสงครามบอลข่านครั้งที่ ๒ ในเดือนมิถุนายน ค.ศ. ๑๙๑๓ บัลแกเรียพ่ายแพ้อย่างยับเยินและต้องยอมลงนามในสนธิสัญญาบูคาเรสต์ (Treaty of Bucharest)* ใน ค.ศ. ๑๙๑๓ โดยสูญเสียมาซิโดเนียและเทรซให้แก่เซอร์เบียและกรีซ และต้องยกมณฑลดอบรูจาใต้ (Southern Dobruja) ให้แก่โรมาเนียด้วย อย่างไรก็ตามหลังสงครามโลกครั้งที่ ๑ (First World War)* สิ้นสุดลง มาซิโดเนียซึ่งรวมอยู่กับเซอร์เบียโดยมีชื่อเรียกว่า "เซอร์เบียใต้" (Južna Srbija - Southern Serbia) ได้เข้ารวมกับราชอาณาจักรเซิร์บ โครแอต และสโลวีน (Kingdom of Serbs, Croats and Slovenes) ที่จัดตั้งขึ้นใหม่เมื่อวันที่ ๔ ธันวาคม ค.ศ. ๑๙๑๙ โดยมีพระเจ้าอะเล็กซานเดอร์ที่ ๑ (Alexander I)* แห่งราชวงศ์คาราจอร์เจวิช (Karageorgević) ทรงเป็นประมุข
ในต้นเดือนตุลาคม ค.ศ. ๑๙๒๙ พระเจ้าอะเล็กซานเดอร์ที่ ๑ ซึ่งเผชิญกับปัญหาความขัดแย้งภายในระหว่างชนชาติกลุ่มน้อยในราชอาณาจักร ทรง ประกาศยกเลิกรัฐธรรมนูญและยุบสภาโดยหันมาปกครองด้วยระบบเผด็จการ มีการเปลี่ยนชื่อประเทศเป็นยูโกสลาเวีย (Yugoslavia)* และแบ่งเขตการปกครองประเทศเป็น ๙ จังหวัด เซอร์เบียใต้หรือมาซิโดเนียถูกรวมเข้าเป็นส่วนหนึ่งของจังหวัดวาร์ดาร (Vardar)
ในระหว่างสงครามโลกครั้งที่ ๒ (Second World War)* ยูโกสลาเวียถูกกองกำลังกลุ่มอักษะ (Axis Powers) เข้ายึดครอง ดินแดนมาซิโดเนียถูกแบ่งระหว่างบัลแกเรียกับแอลเบเนียซึ่งอยู่ใต้การควบคุมของอิตาลีการปกครองที่เข้มงวดของฝ่ายอักษะมีส่วนผลักดันให้ชาวมาซิโดเนียที่รักชาติสนับสนุนกลุ่มแนวร่วมปลดปล่อยแห่งชาติ (National Liberation Front) ที่ยอซิป บรอซหรือตีโต (Josip Broz; Tito)* จัดตั้งขึ้นเพื่อต่อต้านนาซีทั้งยอมรับแผนการปฏิวัติของตีโตในการจะจัดตั้งระบอบสังคมนิยมขึ้นในยูโกสลาเวียใน ค.ศ. ๑๙๔๔ ตีโตประสบความสำเร็จในการปลดแอกดินแดนส่วนใหญ่ที่เยอรมนียึดครองและความสำเร็จดังกล่าวมีส่วนทำให้พรรคคอมมิวนิสต์ที่มีตีโตเป็นผู้นำได้อำนาจในการปกครองประเทศภายหลังสงครามสิ้นสุดลงยูโกสลาเวียจึงประกาศใช้รัฐธรรมนูญฉบับใหม่ใน ค.ศ. ๑๙๔๖ เปลี่ยนระบอบการปกครองเป็นสังคมนิยมโดยเรียกชื่อประเทศว่า สหพันธ์สาธารณรัฐประชาชนยูโกสลาเวีย (People’s Republic of Yugoslavia) ซึ่งต่อมาใน ค.ศ. ๑๙๖๓ เปลี่ยนชื่อใหม่เป็นสหพันธ์สาธารณรัฐสังคมนิยมยูโกสลาเวีย (Socialist Federal Republic of Yugoslavia) มาซิโดเนียซึ่งเป็น ๑ ใน ๖ สาธารณรัฐในสหพันธ์มีชื่อเรียกเป็นทางการว่าสาธารณรัฐประชาชนมาซิโดเนีย (People’s Republic of Macedonia)
ในช่วงการปกครองของตีโต มาซิโดเนียพัฒนาก้าวหน้าอย่างรวดเร็วทางด้านอุตสาหกรรม และไม่มีปัญหาขัดแย้งทางเชื้อชาติภายในรัฐซึ่งแตกต่างจากสาธารณรัฐอื่น ๆ ที่รวมอยู่ในสหพันธ์ เนื่องจากรัฐบาลมาซิโดเนียได้ให้อิสระแก่ชนชาติส่วนน้อยด้านการปกครองตนเองและทางวัฒนธรรม นอกจากนี้ ประธานาธิบดีตีโตยังพยายามแก้ไขปัญหาความขัดแย้งระหว่างชนชาติ ต่าง ๆ ด้วยการแก้ไขรัฐธรรมนูญใน ค.ศ. ๑๙๗๔ ให้มีการหมุนเวียนกันรับตำแหน่งประธานาธิบดีของประเทศระหว่างสาธารณรัฐทั้ง ๖ แห่งและมณฑลอิสระอีก ๒ แห่งภายหลังที่เขาถึงแก่อสัญกรรม อย่างไรก็ตาม เมื่อเกิดการปฏิวัติ ค.ศ. ๑๙๘๙ (Revolutions of 1989)* ในประเทศยุโรปตะวันออก ซึ่งนำไปสู่การล่มสลายของระบอบคอมมิวนิสต์และการแยกตัวของประเทศยุโรปตะวันออกจากสหภาพโซเวียต มาซิโดเนียได้ใช้เงื่อนไขการเปลี่ยนแปลงทางการเมืองที่เกิดขึ้นแยกตัวออกจากยูโกสลาเวียเมื่อวันที่ ๘ กันยายน ค.ศ. ๑๙๙๑ ซึ่งวันดังกล่าวต่อมาถือเป็นวันเอกราช (Independence Day) ของทางราชการ ประธานาธิบดีสลอบอดัน มีโลเซวิช (Slobodan Milosevich)* แห่งสาธารณรัฐเซอร์เบียซึ่งดำรงตำแหน่งประมุขของสหพันธ์สาธารณรัฐยูโกสลาเวียไม่ได้ใช้กำลังเข้าขัดขวางการแยกตัวของมาซิโดเนียเหมือนกับสาธารณรัฐอื่น ๆ ในเครือสหพันธ์เพราะ กำลังเผชิญกับปัญหาการแยกตัวออกของบอสเนียเฮอร์เซโกวีนา และสงครามบอสเนีย (Bosnian War)* ทั้งมาซิโดเนียมีพลเมืองชาวเซิร์บจำนวนน้อย การแยกตัวของมาซิโดเนียจึงราบรื่นและปราศจากการนองเลือดในช่วงเวลาเดียวกัน ชาวมาซิโดเนียเชื้อสายแอลเบเนียซึ่งเป็นชนชาติส่วนน้อยก็ประกาศจัดตั้งพื้นที่ที่อยู่อาศัยในมาซิโดเนียเป็นสาธารณรัฐอิลลิเรีย (Republic of Illyria) ด้วยโดยยังคงรวมอยู่กับมาซิโดเนียดังเดิม
หลังการประกาศเอกราชและเปลี่ยนชื่อประเทศเป็นสาธารณรัฐมาซิโดเนีย มาซิโดเนียประกาศใช้รัฐธรรมนูญฉบับใหม่เมื่อวันที่ ๒๐ พฤศจิกายน ค.ศ. ๑๙๙๑ โดยปกครองในระบอบประชาธิปไตยแบบรัฐสภา มีประธานาธิบดีซึ่งเลือกตั้งโดยตรงจากประชาชนและมีวาระดำรงตำแหน่ง ๕ ปี เป็นทั้งประมุขของประเทศและผู้บัญชาการกองทัพสูงสุด รวมทั้งประธานสภา ความมั่นคงแห่งรัฐ ฝ่ายนิติบัญญัติเป็นระบบสภาเดียว (Unicameral Assembly) หรือที่เรียกว่า โซบรานี (Sobranie) มีสมาชิก ๑๒๐ คนซึ่งมาจากการเลือกตั้งโดยตรง ๘๕ คน และอีก ๓๕ คนมาจากการเลือกตั้งใน ระบบบัญชีรายชื่อของพรรคการเมือง มีวาระการดำรง ตำแหน่ง ๔ ปี สมาชิกสภาจะเลือกนายกรัฐมนตรีซึ่งต้องได้เสียงข้างมากในสภามีวาระ ๔ ปี รัฐบาลที่บริหารประเทศมักเป็นรัฐบาลผสมหลายพรรค พรรคการเมืองใหญ่ที่สำคัญมี ๓ พรรค คือ องค์การปฏิวัติภายในมาซิโดเนีย-พรรคประชาธิปไตยเพื่อความเป็นเอกภาพของชาติมาซิโดเนีย [Internal Macedonian Revolutionary Organization - Democratic Party for Macedonian National Unity (VMRO - DPME)] พรรคพันธมิตรสังคมประชาธิปไตยมาซิโดเนีย (Social Democratic Alliance of Macedonian - SDSM) และพรรคประชาธิปไตยแห่งชาวแอลเบเนีย (Democratic Party of Albanians - DPA) ซึ่งเป็นพรรคชนกลุ่มน้อยแอลเบเนียระหว่าง ค.ศ. ๑๙๙๒-๑๙๙๙ คีโร กลีการอฟ (Kiro Gligarov) เป็นประธานาธิบดีของประเทศที่มีบทบาทสำคัญทำให้มาซิโดเนียมีเสถียรภาพทางการเมืองภายในที่มั่นคงโดยหลีกเลี่ยงการเข้าไปเกี่ยวกับสงครามกลางเมืองในยูโกสลาเวีย และวางพื้นฐานทางสังคมและเศรษฐกิจของประเทศให้เข้มแข็ง เพื่อให้สหภาพยุโรป (European Union)* ยอมรับให้สมัครเป็นสมาชิกซึ่งก็ประสบความสำเร็จใน ค.ศ. ๒๐๐๕
ใน ค.ศ. ๑๙๙๗ มาซิโดเนียสมัครเข้าเป็นสมาชิกองค์การสหประชาชาติ แต่กรีซคัดค้านการใช้ชื่อ "มาซิโดเนีย" โดยอ้างว่าชื่อดังกล่าวเป็นชื่อดินแดนทางตอนเหนือของกรีซมาแต่สมัยโบราณ และต่อต้านการใช้ดาวมาซิโดเนียเป็นสัญลักษณ์ในธงชาติสีแดงของมาซิโดเนียด้วยข้ออ้างว่าเป็นตราสัญลักษณ์ของราชอาณาจักรมาซิโดเนียโบราณในกรีซ สหประชาชาติพยายามแก้ไขข้อพิพาทดังกล่าวและมีมติให้ใช้ชื่อ "สาธารณรัฐมาซิโดเนียอดีตยูโกสลาเวีย" ในการกล่าวถึงมาซิโดเนียในสหประชาชาติซึ่งทำให้ข้อขัดแย้งระหว่าง ๒ ประเทศยุติลงได้ชั่วคราว ใน ค.ศ. ๑๙๙๕ กรีซยกเลิกการตัดความสัมพันธ์ทางการค้ากับมาซิโดเนีย และมีการทำความตกลงชั่วคราว (interim accord) ระหว่าง ๒ ประเทศยุติปัญหาการค้าในเดือนตุลาคมและเสริมสร้างความสัมพันธ์ทางการค้าและการทูตระหว่างกันให้มากขึ้นมาซิโดเนียก็ยอมเลิกใช้ดาวมาซิโดเนียในธงชาติโดยเปลี่ยนเป็นรูปดวงอาทิตย์กำลังทอแสงแทน หลังการลงนามในความตกลงกับกรีซ มาซิโดเนียก็เข้าเป็นสมาชิกองค์การระหว่างประเทศอื่น ๆ เช่น สภาแห่งยุโรป (Council of Europe) องค์การเพื่อความมั่นคงและร่วมมือกันในยุโรป (Organization for Security and Cooperation in Europe - OSCE)* และองค์การสนธิสัญญาแอตแลนติกเหนือหรือนาโต (North Atlantic Treaty Organization - NATO)* ในฐานะภาคีเพื่อสันติภาพ (Partnership for Peace - PfP)
แม้มาซิโดเนียจะดำเนินนโยบายต่างประเทศด้วยการหลีกเลี่ยงที่จะเข้าไปมีส่วนเกี่ยวข้องกับปัญหาภายในของประเทศอื่น แต่ในกลางทศวรรษ ๑๙๙๐ เมื่อเกิดสงครามคอซอวอ (Kosovo) ที่สืบเนื่องจากพลเมืองเชื้อสายแอลเบเนียซึ่งเป็นประชากรส่วนใหญ่ในคอซอวอเคลื่อนไหวต่อต้านอำนาจของเซอร์เบียและขับไล่ชาวเซิร์บซึ่งเป็นชนชาติกลุ่มน้อยออกจากคอซอวอประธานาธิบดีมีโลเซวิชจึงปราบปรามพลเมืองคอซอวอเชื้อสายแอลเบเนียอย่างรุนแรงจนกลายเป็นสงครามล้างชาติพันธุ์ (ethnic cleansing) ผู้ลี้ภัยจากคอซอวอจำนวนมากจึงหนีภัยสงครามไปอาศัยอยู่ในมาซิโดเนียและประเทศใกล้เคียง ประมาณว่ามีผู้ลี้ภัยกว่า ๓๖๐,๐๐๐ คนเข้ามาอาศัยในมาซิโดเนียซึ่งมีผลกระทบอย่างมากต่อโครงสร้างพื้นฐานทางสังคมอันเปราะบางของมาซิโดเนีย อย่างไรก็ตาม การดำเนินงานของหน่วยช่วยเหลือผู้ลี้ภัยขององค์การสหประชาชาติและความพยายามของกลุ่มคอนแทกต์ (Contact Group) ซึ่งประกอบด้วยสหรัฐอเมริกา อังกฤษ ฝรั่งเศส รัสเซีย และเยอรมนีในการพยายามเจรจาปัญหาสันติภาพคอซอวอก็มีส่วนทำให้มาซิโดเนียสามารถแบกรับภาระผู้ลี้ภัยได้อย่างดีหลังสงครามคอซอวอยุติลงใน ค.ศ. ๑๙๙๙ ผู้ลี้ภัยเชื้อสายแอลเบเนียก็อพยพกลับคอโซโว บทบาทของมาซิโดเนียในการร่วมแก้ไขปัญหาคอซอวอเพื่อสร้างความมั่นคงให้แก่ภูมิภาคในด้านผู้ลี้ภัยและการยอมให้นาโตจัดตั้งค่ายทหารของกองกำลังความมั่นคงคอซอวอ (Kosovo Stabilization Force - KFOR) ซึ่งประกอบด้วยประเทศสมาชิกนาโตและประเทศในยุโรปที่ไม่ใช่สมาชิกนาโตอีก ๑๒ ประเทศที่ เมืองบลาตเซ (Blace) ชายแดนของประเทศที่เชื่อมต่อคอซอวอจึงมีส่วนสร้างเกียรติภูมิให้แก่ประเทศด้วย
สงครามคอซอวอสิ้นสุดลง มาซิโดเนียเผชิญกับปัญหาการเมืองภายในสืบเนื่องจากพวกแอลเบเนียหัวรุนแรงที่อยู่ในพื้นที่รอยต่อชายแดนคอซอวอกับมาซิโดเนียได้ลุกฮือด้วยกำลังอาวุธและปลุกปั่นพลเมืองมาซิโดเนียเชื้อสายแอลเบเนียให้แยกตัวเป็นอิสระ ฝ่ายกบฏได้จัดตั้งกองกำลังขึ้นที่เรียกว่า กองทัพปลดปล่อยแห่งชาติ (National Liberation Army) ทำสงครามจรยุทธ์และโจมตีกองกำลังของรัฐบาลทั้งเข้ายึดครองพื้นที่บางส่วนได้ สงครามขยายตัวไปยังพื้นที่ทางตอนเหนือและตะวันตกของประเทศระหว่างเดือนมีนาคมถึงมิถุนายน ค.ศ. ๒๐๐๑ กองทัพนาโตได้เข้าแทรกแซงเพื่อสนับสนุนรัฐบาลมาซิโดเนียซึ่งมีส่วนทำให้สงครามยุติลงอย่างรวดเร็ว ในขณะเดียวกัน สหรัฐอเมริกาและสหภาพยุโรปก็ส่งผู้แทนมาช่วยเจรจาไกล่เกลี่ยระหว่างรัฐบาลมาซิโดเนียกับผู้นำทางการเมืองเชื้อสายแอลเบเนียซึ่งนำไปสู่การหยุดยิงของทั้ง ๒ ฝ่ายในเดือนกรกฎาคม ค.ศ. ๒๐๐๑ ต่อมาในเดือนตุลาคมมีการลงนามร่วมกันที่ทะเลสาบโอครีดระหว่างผู้แทนของ ๔ พรรคการเมืองกับประธานาธิบดี โดยมีคณะผู้ช่วยเจรจาจากสหรัฐอเมริกา และสหภาพยุโรปรวมทั้งผู้แทนของนาโตและโอเอสซีอีเป็นประจักษ์พยานในการลงนามในความตกลงกรอบโอครีด (Ohrid Framework Agreement - OFA) ค.ศ. ๒๐๐๑
ความตกลงกรอบโอครีดกำหนดให้มีการแก้ไขรัฐธรรมนูญและกฎหมายเพื่อให้อำนาจอธิปไตยทางการเมืองและสิทธิพลเรือนของชนชาติส่วนน้อยให้มากขึ้น กองทัพปลดปล่อยแห่งชาติยอมปลดอาวุธและส่งมอบอาวุธทั้งหมดให้แก่กองกำลังนาโต พลเมืองมาซิโดเนียเชื้อสายแอลเบเนียจะไม่แยกตัวออกจากสาธารณรัฐและยอมรับรูปแบบของการปกครองที่ดำรงอยู่ หลังความตกลงดังกล่าว มีการปรับคณะรัฐบาลชุดใหม่โดยกลุ่มการเมืองฝ่ายค้านได้เข้าร่วมในคณะรัฐบาลมากขึ้นต่อมาในการเลือกตั้งทั่วไปในเดือนกันยายน ค.ศ. ๒๐๐๒ บรางคอ ซรเวนคอฟสกี (Branko Crvenkovski) ได้รับเลือกเป็นนายกรัฐมนตรีและจัดตั้งรัฐบาลผสม และต่อมาในเดือนพฤษภาคม ค.ศ. ๒๐๐๔ เขาได้รับเลือกเป็นประธานาธิบดีโดยมีฮารีคอสตอฟ (Hari Kostov) ผู้นำพรรคการเมืองชนชาติกลุ่มน้อยซึ่งเคยดำรงตำแหน่งรัฐมนตรีว่าการกระทรวงมหาดไทยได้เป็นนายกรัฐมนตรีในเดือนมิถุนายน ค.ศ. ๒๐๐๔ ต่อมาในเดือนสิงหาคมรัฐสภามาซิโดเนียก็ออกกฎหมายกำหนดเขตพื้นที่ภายในประเทศใหม่และให้อำนาจการปกครองตนเองมากขึ้นในพื้นที่ที่มีพลเมืองมาซิโดเนียเชื้อสายแอลเบเนียอาศัยอยู่เป็นจำนวนมาก
ในต้น ค.ศ. ๒๐๐๔ มาซิโดเนียสมัครเข้าเป็นสมาชิกของสหภาพยุโรป และแม้จะได้รับการยอมรับให้สมัครเข้าเป็นสมาชิกได้ เมื่อวันที่ ๑๗ ธันวาคม ค.ศ. ๒๐๐๕ แต่ก็ยังไม่ได้รับคำมั่นสัญญาว่าการพิจารณาอย่างเป็นทางการจะเริ่มขึ้นเมื่อใดซึ่งคาดการณ์ว่าคงจะ เริ่มใน ค.ศ. ๒๐๑๒ ปัญหาสำคัญของมาซิโดเนียที่เป็นอุปสรรคในการเข้าเป็นสมาชิกคือ เรื่องความสัมพันธ์กับประเทศเพื่อนบ้านและระบบศาลและตำรวจ รวมทั้งมาตรฐานความเป็นอยู่และอัตราการเจริญเติบโตทางเศรษฐกิจของประเทศซึ่งต่ำกว่าประเทศสมาชิกส่วนใหญ่ของสหภาพยุโรป อัตราการว่างงานสูงและการลงทุนของต่างประเทศต่ำ อย่างไรก็ตาม มาซิโดเนียก็ถือว่าการมีโอกาสได้สมัครเข้าเป็นสมาชิกสหภาพยุโรปเป็นความสำเร็จอย่างมากของประเทศ นายกรัฐมนตรีวลาโด บุชคอฟสกี (Vlado Bučkovski) กล่าวว่า "ในที่สุดมาซิโดเนียได้ออกจากถนนที่ปูด้วยก้อนหินของบอลข่านสู่ไฮเวย์ที่มุ่งหน้าสู่ยุโรป" นอกจากนี้ใน ค.ศ. ๒๐๐๖ มาซิโดเนียได้เข้าเป็นสมาชิกอันดับ ๔ ของกลุ่มความตกลงการค้าเสรียุโรปกลาง (Central European Free Trade Agreement - EFTA) ซึ่งสมาชิกเดิมประกอบด้วยโครเอเชีย บัลแกเรีย และโรมาเนีย และใน ค.ศ. ๒๐๐๘ มาซิโดเนียก็ยังมีโอกาสที่จะได้รับการพิจารณาให้เข้าเป็นสมาชิกขององค์การนาโตด้วย.